Environ 225 gènes sont présents sur le chromosome 21 et devraient logiquement être surexprimés, fonctionner trop fort. En fait, la grande majorité des gènes, s’ils sont présents en 3 exemplaires au lieu de 2, sont régulés et fonctionnent à la bonne vitesse. Seuls une trentaine de gènes sont surexprimés (1) et parmi ceux-ci seuls quelques-uns sont importants pour le système nerveux, en particulier le gène CBS (2) qui provoque des taux de CBS 3 fois trop élevés dans le cerveau des patients trisomiques (3).

Pour souligner l’importance du rôle de la CBS dans la déficience intellectuelle, une étude a été faite chez 20 patients chez lesquels on a montré que plus le gène CBS fonctionnait fort, plus la déficience intellectuelle était profonde (4).

Ceci explique pourquoi TRT2.1 concentre son action sur des programmes de recherche visant à inhiber l’enzyme CBS (cystathionine beta-synthase).

Fonctions de la CBS

Une enzyme sert à rendre possibles et plus rapides des réactions chimiques indispensables à notre bon fonctionnement. Ainsi la CBS a pour principale fonction de « souder » ensemble deux molécules, l’homocystéine et la sérine, pour ne faire plus qu’une molécule, la cystathionine, qui donnera elle-même du sulfure d’hydrogène (H2S), un gaz très utile mais toxique pour l’organisme et le système nerveux s’il est présent en excès.
Un excès d’ H2S lié à l’augmentation de la CBS est l’un des facteurs contribuant à la déficience intellectuelle (5). L’hyperfonctionnement de la CBS « pompe » aussi trop fort sur les molécules en amont or celle-ci sont impliquées dans une chaine de réactions chimiques, un cycle, très important pour notre bon fonctionnement, le cycle de la méthionine ; la conséquence serait des baisses de niveau de différentes molécules très importantes pour nous : l’homocystéine (6), la sérine, l’acide folique et les folates.

Composition de la CBS
l'enzyme CBS (cystathionine beta-synthase)

Une enzyme comme la CBS est constituée d’une longue succession de petites unités, des acides aminés, qui se suivent comme les maillons d’une chaine. La CBS a ainsi 551 maillons. Elle n’est pas déployée mais au contraire repliée sur elle-même de façon très précise.
Elle a un poids important : si une mole d’eau pèse 18g, une mole de CBS pèse 61 kg ! Une molécule de CBS est ainsi 3389  fois plus lourde qu’une molécule d’eau.

(1) Classification of human chromosome 21 gene-expression variations in Down syndrome: impact on disease phenotypes. Aït Yahya-Graison E, Bléhaut H, Potier MC et al. Am J Hum Genet. 2007 Sep;81(3):475-91.
(2) Gene expression profiling in the adult Down syndrome brain. Lockstone HE, Bahn S et al. Genomics 90(2007);647-60.
(3) Cystathionine beta-synthase is enriched n the brains of Down’s patients. Ichinohe A, Kimura H et al. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Dec 23;338(3):1547-50.
(4) The intellectual intellectual disability of trisomy 21: differences in gene expression in a case series of patients with lower and higher IQ. Megarbane A, Piquemal D et al. Eur J Hum Genet 2013 Nov;21(11):1253-9.
(5) H2S, un nouveau neuromodulateur. Kamoun P. Med Sc 2004;20:697-700.
(6) Is absence of atheroma in Down syndrome due to decreased homocysteine levels? Chadefaux B, Allard D et al. Lancet 1988;2:741.