Trouver un médicament qui freine l’enzyme CBS, visiblement impliquée dans les troubles de la trisomie 21, est l’objectif de notre programme de recherche CyBéSyne.

Objectifs du programme

Le principe chimique est simple en apparence : trouver une molécule qui limite l’activité de la CBS, par exemple en gênant le positionnement dans l’enzyme des deux molécules qu’elle fait réagir entre elles, l’homocystéine et la sérine.

Pour cela, une fois trouvé où ces molécules s’accrochent dans l’enzyme, on cherche des molécules chimiques qui s’accrochent aux même endroits, ou à proximité, et qui gênent ainsi l’activité de l’enzyme. C’est de cette manière qu’agissent la plupart des médicaments.
Les molécules chimiques à identifier ont d’autres impératifs : en plus d’inhiber la CBS à très petites doses, elles ne doivent naturellement pas être toxiques, elles doivent être absorbées par voie digestive et passer dans le sang, puis passer la barrière entre le sang et le cerveau (barrière hémato-encéphalique) pour arriver dans celui-ci en quantité suffisante ; bien sûr elles ne doivent pas avoir d’autres actions que celle recherchée (spécificité). Il faut en plus qu’elles ne soient pas trop vite éliminées par l’organisme.

Méthode
molecule bloquant le site actif d'une enzyme

Nous avons donc choisi

  • d’étudier par informatique le site actif de la CBS,
  • d’observer les points d’accrochage envisageables et
  • de tester des molécules non pas en tube à essai mais en mode virtuel.

Nous avons ainsi pu sélectionner une vingtaine de molécules existantes parmi les 17 millions de molécules présentes dans la base de données.
Nous avons alors testé ces molécules en réalité, dans des tubes à essai, et sélectionné la meilleure. Son niveau d’action était toutefois insuffisant mais sa structure nous a permis de mieux préciser un possible ajustement sur la CBS.

L’étape suivante a donc été, à partir de ces premières données, de chercher par informatique de nouvelles molécules s’accrochant à la CBS de la même manière : 50 molécules sont en cours d’évaluation en laboratoire.
Ce va et vient entre l’informatique et la réalité des tubes à essai nous permet ainsi d’avancer à petits pas pour nous approcher de l’inhibiteur recherché.

Nos partenariats scientifiques

En fait ces travaux sont complexes et impliquent plusieurs équipes très performantes en partenariat avec TRT2.1.

  • Le Pr Nathalie Janel de l’UFR des Sciences du Vivant à l’Université Paris-Diderot est spécialisée en biologie cellulaire, en histologie et en biologie moléculaire ; spécialiste du retard intellectuel, elle coordonne le projet.
  • La modélisation moléculaire est réalisée par le Pr Olivier Taboureau qui travaille lui aussi à l’Université Paris-Diderot sur des Molécules Thérapeutiques in Silico (MTi).
  • La réalisation des tests réels, en laboratoire, est faite par un des meilleurs spécialistes de la CBS et des produits soufrés, le Pr Julien Dairou de l’Université René Descartes, spécialiste en chimie pharmaceutique, en chimie médicinale et en pharmacologie.
  • Enfin, la sélection informatique de molécules possiblement actives parmi des dizaines de millions est réalisée par une entreprise privée.